在這一系列的第一部分，《科學美國人》專欄作家Ashutosh Jogalekar介紹了藥物發現的幾個最初步驟，也即找出引發某種疾病的關鍵靶標蛋白質，而後弄清楚是否可以用小分子對這些蛋白質“用藥”。好，現在假設你發現了有可能引發阿爾茨海默氏症的幾種蛋白質，你會怎麼對它們用藥呢？你打算從哪兒開始找出能夠調節這些蛋白質功能的藥物呢？或者更廣些，藥都是打哪兒來的呢？
Ashutosh Jogalekar現供職於美國劍橋市的一家初創製藥公司，從事藥物研發的工作，專業背景是有機化學和計算化學。他從2004年起開設博客The Curious Wavefuction，並從2012年起加入成為《科學美國人》的專欄作家。果殼網在取得他的授權後，節選翻譯了下面的文章。
藥是從哪兒來的？.jpg (54.21 KB, 下載次數: 1)
2014-2-9 11:29 上傳
（文／Ashutosh Jogalekar）其實古人很清楚藥物都是打哪兒來的。當科學的根基八字還沒一撇的時候，生活在南美的人類祖先就樂呵呵地嚼著可可樹葉來提神兒，古希臘醫師希帕克拉底斯（Hippocrates）也開著方子用柳樹皮磨成的粉來緩解發熱和疼痛。類似的故事在全世界的傳統文化中都能找到，中國和印度的傳統醫藥在藥物史上扮演了重要的角色。玻利維亞人不知道可可葉里含有咖啡因，希帕克拉底斯也不清楚柳樹皮里含有水楊酸（製作阿司匹林的原料），但他們都知道這些植物和動物提取物裡含有某種東西，可以緩解許多種不適。
“天然產品”
快進兩千年，製藥的情形依然沒什麼大變。自然仍然是許多新藥的重要來源，至少是能被製成藥物的那部分化合物的一大來源。實際上，所有市售的西藥中大約有一半都來自於所謂的天然產品。這裡的“天然產品”可跟我們常說的天然產品不一樣，在化學家看來，天然產品是指活著的生物體為了執行各種各樣的功能，比如餵食、繁殖、防禦捕食者等等，而製造的分子。這些分子也被稱為次要代謝物，從而與生命活動必不可少的核酸、膽固醇、氨基酸和醣類物質這些“主要”代謝物相區分。
很神奇的是，這些天然產品在某些方面的能力超強，殺死其他細胞的能力尤甚。想來這並不奇怪，因為抵禦入侵者是大多數生物體在整個演化歷程中的一項重要的常規工作。對人類來說，新藥發現的很多重要線索都來自最低等的生物體——細菌、真菌和原生生物，正是這些生物體才時時刻刻處在與環境中的多種其他病原體（包括我們人類）展開的化學戰役之中。因此也就不奇怪，青黴素、鏈黴素等最有效的抗生素是來源於細菌和黴菌了。
市面上最重要的西藥都源自於地球上最低等的生物，是這些卑微的生命拯救了千千萬萬人的性命。最暢銷的降血壓藥物之一卡托普利（Captopril，別名：開博通），是從巴西毒蛇的毒液中提取的；世界上賣得最好的抗癌藥物之一泰克索（Taxol，也即紫杉醇），是從太平洋杉的樹皮中提取的；雷帕黴素是一種重要的免疫抑製藥物，是它使數百萬接受了器官移植的患者不發生劇烈的排斥反應而存活下來，這種藥物來自遙遠的複活節島上的一種土壤細菌。從自然界的生物體中發現潛在新藥物的可能性就像美麗的歌聲一樣，呼喚人類保護生物多樣性。舉例來說，海藻中蘊藏著發現新藥的巨大潛能，因此我們應該好好保護海藻生息的珊瑚礁。
但舉出這樣的例子容易，真要發現這樣的分子卻十分艱難。在戰後藥學研究蓬勃發展的年代，製藥廠、學術界和政府的實驗室都派出去大批大批的科學家，四處搜刮土壤樣本，帶回去做進一步研究。有時候哪位科學家要到異域小島上度假了，也會得到同事遞給他的玻璃培養皿，就是為了以備萬一。採集到的樣本此後會作用於不同種類的細胞並篩查其效果。任何效果都會被詳細記錄下來，那些看起來對細胞生長有抑製作用的化合物則被挑選出來。但這種篩選方式的成功率很低，只有極小部分的提取物或分子會表現出研究人員希望看到的結果。每個紫杉醇或雷帕黴素背後都有成千上萬被淘汰掉的化合物，大部分不是太弱就是太強，遇到的細胞都給殺光，而幾百萬幾千萬的美元就在採集、提純和測試天然產品的過程中被消耗掉了。
化學家的聰明才智
縱使自然的神奇，也不可能提供給人類所需的所有藥物，而這就是化學家發揮聰明才智的時候了。化學這門學科最獨特的一點，就是能發現、設計和合成自然界中不存在的分子。要製造出新的分子，化學家可以修飾已有的分子，也可以從零開始，將原子排列成特定的三維結構，這使得化學跟建築學很類似，都是構建的藝術。
醫藥產業中對化學的應用是科學中最成功的案例之一。多年以來一代又一代的化學家不斷磨練技藝，製造出了幾百萬種結構純粹、效力強大的化合物。化學家可以測試這些化合物，看它們是否能與靶標蛋白質結合，而這一叫做高通量篩選（high-throughput screening，HTS）的技術得到了自動化和機器人領域的莫大幫助。從名字上就可以看出，HTS能夠在短時間內測試幾百萬種化合物對蛋白質或細胞的作用。在上世紀八九十年代HTS技術剛剛興起的時候，它被視為一種技術革新；說到底，針對每種疾病或蛋白質你都測試了好幾百千萬種分子，從中總能找出一二十種有希望的吧。但遺憾的是，美夢並沒有成真，儘管HTS作為技術來說很有用，但這種技術並沒有給人們帶來很多有用的藥物。跟天然篩選一樣，HTS的成功率也是相當低。
為什麼會這樣？在上一篇文章中已經提到過，大自然沒有什麼演化動機要製造出容易跟幾億年後出現的合成藥物分子相結合的蛋白質。還有一個原因就是測試的分子是錯誤的；這種情況下，測試再多也得不到想要的結果。同樣，上一篇文章裡也講過了，蛋白質的結構並不是相同的，有些蛋白質的適用藥物就是比另一些難找。更糟糕的是，很難從開始就估量測試的成功率是多少。
第三條路：研究蛋白質的生理特性
找到藥物的第三條路是研究蛋白質的生理特性。人體內大多數的蛋白質都已經有一個與之結合併調節其功能的小分子，例如神經傳導、荷爾蒙或者其他信號分子。大腦中的蛋白質就是與多巴胺或血清胺等小分子結合來發揮功用。這些分子非常有效，但卻缺乏某些性質使其能方便地轉變成某種白色的小藥片，天天吃一片就完事。但這些分子至少可以作為跳板，成為修飾蛋白質的一個基礎。但很遺憾，這種策略也常常失敗，因為分子的結構只要改動了一點點，都可能造成其性質的巨大改變。這給想在現有小分子基礎上做點兒啥的化學家和藥物設計師帶來了大麻煩，這也是藥物發現無法預測的一大原因。有一個很好的例子可以說明這一點，腦啡肽是自然界中存在的一種小分子，可以產生跟嗎啡一樣的鎮痛效果，但幾十年的努力過去，至今仍然沒有人成功將其轉變為藥物。
在這三種方法之外還有一種情況，你發現了一種非常有前途的分子，我們將其稱為“靶點”（hit）。藥學裡的靶點就像西點軍校剛畢業的高材生，而已經上市的成藥就像四星上將。靶點在生物系統中表現軟弱、未經歷練，而且往往有毒，不是吸收不好就是在人體內滯留太長時間。它可能很難被放進藥片裡，或者根本就不能進到細胞裡面去。一句話，靶點有光明的前景但還沒什麼實戰資歷。經過努力，靶點可能變成先導化合物（lead），能力雖升了級，但還是差那麼點兒。將靶點或先導化合物變為成藥是學界和產業界最優秀的科學家日思夜想的事情，但幾十年過去了，還是沒有找出通用方法能做到這一點。但嘗試卻是從來不缺的。
1997年，一個名叫克里斯·利平斯基（Chris Lipinski）的科學家提出了四條準則，可以使研究人員預測某種分子有沒有可能做成藥物。每條準則都考察了分子的基本性質，並且附帶了很多的限制，比如形成弱氫鍵的原子的數量（這有助於將藥物分子與蛋白質結合起來）、親水性還是親油性（親油性可以讓分子穿過脂肪細胞牆）、分子的重量（相當於大小）。當分析了好幾百種藥品以後，得出了他認為全世界最暢銷的成藥都有的一些屬性。從那時起，“利平斯基定律”（Lipinnski"rules）就成了很多領先製藥企業用來限制其篩選分子應該具有的特徵的標準，但目前還沒有確鑿證據顯示使用了這種篩選標准後藥物發現的機率更高了。打擊定律的另一個事實是，幾乎所有上面說的天然產品都沒有遵守這些規律。說到底，我們仍沒有弄清楚什麼令某些分子可以做成藥品，因此也就無從知曉依照哪些指導才能精確地找出適合於變成藥品的分子了。
第二部分總結一下，藥物發現之所以難，是因為發現一種能夠作用於致病靶標蛋白質的分子——不管是天然的還是人造的——很難。從幾百萬種分子中篩選出一種的機率都很低。而即使發現這樣一種分子（靶點）後，將其製成成藥的可能性也很低（部分原因是因為目前對藥品的定義還很模糊）。在接下來的部分裡，Ashutosh Jogalekar將介紹藥物如何發揮效用，也就是如何進入細胞裡；而你也將會發現，就是預計這麼簡單的一個過程，也是充滿了艱難險阻。
編譯自：《科學美國人》博客頻道，Why do drugs come from?
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